EST-IL VRAI QUE L'ESSAI CLINIQUE DISCOVERY NE PERMET PAS DE TESTER LE PROTOCOLE DU PROFESSEUR RAOULT ?

Bonjour

Votre question fait suite aux déclarations du professeur Didier Raoult dans une interview accordée au journal en ligne Marcelle, à l’origine de nombreux commentaires et reprises. Dans cet entretien, après que Raoult donne son opinion selon laquelle «l’hydroxychloroquine fonctionne sur les cas modérés à sévères» (et plus lorsque les patients sont en réanimation), l’intervieweur observe que «l’essai clinique Discovery va être mené sur des patients très atteints». Le chercheur répond : «Si on avait envie de prouver que ça ne marche pas, on ne s’y prendrait pas autrement. Il y aura une enquête parlementaire après tout ça, et elle sera sanglante, autant que l’affaire du sang contaminé.»

Plus loin, Didier Raoult explique que le seul traitement «qui a commencé à donner des résultats, c’est l’hydroxychloroquine associée à un antibiotique, l’azithromycine». Le fait que l’hydroxychloroquine soit testée seule, dans le cadre de Discovery, sans combinaison avec l’azithromycine, a également nourri de vives critiques chez les défenseurs de l’approche du chercheur marseillais. 

Bref rappel sur l’essai Discovery

L’essai Discovery vise à évaluer l’efficacité de quatre traitements (ou combinaisons de traitements) pour lesquels un effet sur le virus Sars-Cov-2 est jugé «plausible» au regard d’expériences préliminaires.

Cet essai est construit sur un modèle de protocole élaboré en janvier 2020 par l’Organisation mondiale de la santé, qui répond à de nombreux standards internationaux visant à garantir la fiabilité et l’utilité des résultats. En France, 25 établissements ont été mobilisés pour réaliser cette évaluation. Les premiers patients Covid+ ont été inclus le 22 mars. A l’échelle européenne, plus de 3 000 patients doivent être enrôlés.

Initialement, quatre stratégies devaient être évaluées : une impliquant des soins standards, et trois autres ajoutant à ces soins la prise soit de remdésivir, soit de lopinavir-ritonavir, soit de lopinavir-ritonavir conjugués avec l’interféron bêta. Si l’hydroxychloroquine ne figurait pas dans cette liste initiale, le directeur général de la Santé, Jérôme Salomon, a annoncé peu avant le lancement officiel de l’essai que la molécule serait également testée. Une décision justifiée par la récente publication, par l’équipe du Pr Raoult, de résultats qualifiés d’« intéressants » par Salomon – bien que très controversés par ailleurs.

Un essai qui concerne précisément les cas… «modérés à sévères»

Mais cette intégration n’a toutefois pas fait taire les critiques. Comme on l’a dit, il a tout d’abord été reproché à Discovery de n’administrer l’hydroxychloroquine qu’à des patients dans un état grave.

Une critique pourtant infondée. Les détails du protocole, enregistrés le 20 mars, sont très clairs : sont concernés tant les patients atteints de formes modérées de la maladie («ne nécessitant pas de ventilation non-invasive, d’oxygénation à haut débit, de ventilation mécanique, ou d’oxygénation par membrane extracorporelle») que les patients atteints de formes graves (pour lesquels ces assistances s’avèrent nécessaires). Autrement dit : des cas modérés à sévères… 

«Je ne sais pas sur la base de quoi ils affirment que l’essai ne serait mené que sur des cas sévères», s’étonne Dominique Costagliola, directrice de recherche à l’Inserm, experte en méthodologie, qui a récemment rejoint le Comité d’organisation international de l’essai européen Discovery. «Je vous confirme qu’il y a bien des cas modérés dans Discovery. Il y a également des cas qui sont déjà en réanimation – donc sévères – mais la majorité des patients inclus pour l’instant ne sont pas des cas sévères.» 

Même étonnement de la part de Xavier Lescure, infectiologue et chercheur Inserm, investigateur principal de l’essai Discovery à l’hôpital Bichat. Non seulement Discovery «concerne bien les formes modérées à sévères», mais son protocole «n’empêche pas l’inclusion de patients qui sont au début de la maladie», bien au contraire. «Discovery s’attache à évaluer l’efficacité de traitements chez des gens dont on pense qu’ils ne pourront pas guérir seuls, c’est-à-dire des patients qui ont des facteurs de risques, chez qui la maladie pourrait évoluer en une forme grave. Dans Discovery, on les prend en charge dès que possible.» Le chercheur rappelle qu’il serait en revanche «contreproductif et dangereux d’exposer des patients sans facteur de risques et qui ont présenté peu de symptômes à des traitements dont les effets indésirables peuvent être graves».

A l’Institut hospitalo-universitaire (IHU) de Marseille, qui ne souhaite pas faire de commentaire sur l’essai Discovery ou sur l’interview du Pr Raoult dans Marcelle, on nous rappelle que ce supposé critère des «cas sévères» dans le protocole Discovery est repris partout dans la presse. L’erreur peut être imputée à une formulation fautive d’un communiqué de l’Inserm daté du 22 mars. On peut en effet y lire, en contradiction avec le protocole même de Discovery, que «cet essai inclura au moins 800 patients français atteints de formes sévères du Covid-19».

Interrogée par CheckNews, la direction de la communication de l’Inserm explique avoir employé le mot «sévère» dans le sens de «nécessitant une prise en charge à l’hôpital». Un choix malheureux puisque le critère de prise en charge hospitalière concerne également les formes modérées de Covid-19. L’Inserm explique «avoir fait plusieurs précisions en ce sens, dans [les] points envoyés aux médias» : «Les traitements, dans Discovery, sont aussi bien administrés à des personnes admises en service de réanimation, qu’en service hospitalier "traditionnel", donc on ne peut pas dire que ce soit uniquement sur des cas graves, mais effectivement sur des cas [nécessitant] une hospitalisation.» En dépit de ces correctifs et d’un protocole clair accessible en ligne, l’information fausse reste propagée dans de nombreux médias, comme dans le Canard Enchaîné de mercredi.

A noter que si le Pr Raoult estime que son traitement «fonctionne sur les cas modérés à sévères», l’institut qu’il dirige à Marseille le propose également à tous les patient Covid+ qui ne présentent pas de contre-indication, y compris ceux dont l’état ne justifie aucune hospitalisation. L’essai Discovery ne porte pas sur ces cas, asymptomatiques à modérés, chez des personnes sans facteurs de risque.

Avec ou sans azithromycine ?

L’autre reproche à Discovery concerne le fait de tester l’hydroxychloroquine seule – et non pas en combinaison avec l’azithromycine, comme le préconise Didier Raoult. Nos interlocuteurs impliqués dans l’essai s’étonnent. «Pour le moment, les preuves scientifiques concernant la combinaison hydroxychloroquine plus azithromycine sont encore moins bonnes que celles qui concernent l’hydroxychloroquine seule, commente Xavier Lescure. Les résultats des études sur ces deux molécules sont loin de tous aller dans le même sens. Ce qui est sûr en revanche, c’est qu’il y a des effets indésirables qui peuvent se potentialiser, notamment sur le plan cardiaque.» Mêmes constats du côté de Dominique Costagliola : «Il y a une bonne raison pour laquelle l’essentiel des études européennes [évaluant l’hydroxychloroquine pour la covid-19] ne s’intéressent pas à l’association avec l’azithromycine : il s’agit de deux médicaments qui ont le même type d’effets indésirables, à savoir perturber le rythme cardiaque et augmenter le risque d’arrêts cardiaques.»

Elle observe à son tour que «l’étude de l’équipe du Pr Raoult [publiée mi-mars] est, concrètement, la seule à ce jour [qui évoque l’éventuel effet in vivo] de la combinaison hydroxychloroquine et azithromycine». Or ses résultats ne justifiaient pas à eux seuls d’explorer la piste de l’azithromycine. «Cette étude compare trois groupes : des patients non-traités à l’hydroxychloroquine, des patients qui ont reçu l’hydroxychloroquine seule, et un troisième groupe qui a reçu l’hydroxychloroquine plus l’azithromycine… Ne revenons pas ici sur les critiques qui ont été faites sur les méthodes employées, et comparons simplement, dans les deux derniers groupes, le pourcentage de gens qui ont une charge virale "contrôlée" au sixième jour. Entre ces deux groupes, il n’y a pas de différence statistiquement significative. Autrement dit, avec cette étude, on ne peut pas dire si l’azithromycine apporte quelque chose.» Et la méthodologiste de poursuivre : «L’étude [de l’équipe du Pr Raoult] visait à évaluer l’intérêt de l’hydroxychloroquine seule face à la prise en charge standard. Pourquoi déclarer, moins d’un mois après avoir présenté ces résultats, par ailleurs très contestés, que l’hydroxychloroquine seule n’a aucun intérêt ?»

De son côté Xavier Lescure rappelle que «Discovery est un essai adaptatif, qui est ouvert à la possibilité d’évaluer de nouvelles pistes thérapeutiques, mais il faut que ces pistes soient méthodologiquement argumentées. Dès lors qu’on aura des arguments sérieux sur la combinaison hydroxychloroquine + azithromycine, Discovery pourra intégrer un nouveau bras d’étude». «Toutefois», résume-t-il, «si cette piste n’est pas explorée dans Discovery c’est que, pour le moment, elle n’est pas assez étoffée».

Ajoutons qu’indépendamment de l’essai Discovery, le CHU de Montpellier a annoncé ce vendredi le lancement d’un essai randomisé, Covidoc, pour tester l’efficacité de la bithérapie «hydroxychloroquine + azithromycine». Il impliquera également les CH de Perpignan, Narbonne, Béziers, Sète, Rodez et le CHU de Nîmes.